Pesquisa da Unesp investiga bactéria no intestino e risco de câncer

Artigo coordenado por docente do Ibilce é publicado no periódico internacional WJG

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 15/04/2019 por: Assessoria de Comunicação e Imprensa

professora Ana Elizabete Silva e ex-aluna de doutorado Marcela Alcântara Proença, ambas do Programa de Pós-Graduação em Biociências do Ibilce/Unesp.
Imagem: Arquivo pessoal/Divulgação

O grupo de pesquisa coordenado pela professora Ana Elizabete Silva, do Departamento de Biologia e do Programa de Pós-Graduação em Biociências do Ibilce/Unesp, publicou recentemente o artigo intitulado “A participação de bactéria do intestino “Fusobacterium nucleatum” no risco de câncer de colorretal” no periódico internacional WJG, que publica artigos científicos de alta qualidade nas áreas de gastrenterologia e hepatologia.

Além da coordenação da docente Ana Elizabete Silva, a equipe é composta pela ex-aluna de doutorado Marcela Alcântara Proença, ambas do Programa de Pós-Graduação em Biociências do Ibilce/Unesp e pelo pesquisador David J. Hughes, Cancer Biology and Therapeutics Group, Conway Institute, University College Dublin, Dublin, Ireland. A pesquisa contou com o apoio financeiro da FAPESP, CNPq, CAPES e Science Foundation Ireland-Brazil International Strategic Co-operation.

Confira o resumo do estudo:

Há algumas décadas tem-se discutido sobre a participação de processos inflamatórios desencadeados por bactérias no desenvolvimento do câncer. Já está bem estabelecido pela Agência Internacional de Pesquisa do Câncer (IARC), desde 1994,  o papel da bactéria Helicobacter pylori no risco de câncer do estômago. Contudo, mais recentemente tem sido investigado a participação de outras bactérias da microbiota intestinal e o risco de câncer de intestino. Este foi o foco do trabalho de doutorado de Marcela A. Proença, que teve a colaboração do pesquisador David J. Hughes, da University College Dublin, na Irlanda, com o qual a aluna fez estágio por alguns meses.

A microbiota intestinal é muito ampla com mais de 1014 microrganismos que colonizam o trato intestinal e atuam na regulação de diversas atividades biológicas, como homeostase e funções metabólicas e imune. Nos últimos anos a bactéria Fusobacterium nucleatum (Fn) tem emergido como um fator de risco para o câncer colorretal. É uma bactéria comensal que é encontrada principalmente na cavidade oral, podendo provocar doença periodontal e gengivites. Contudo, esta bactéria também pode colonizar o intestino e quando em abundância pode promover doença intestinal inflamatória, adenoma e câncer colorretal. Vários estudos têm detectado uma maior abundância da Fn em amostras de tecido tumoral e fezes de pacientes com câncer intestinal em relação ao tecido normal adjacente e indivíduos sem câncer, podendo ser utilizada como um marcador de prognóstico.

O câncer colorretal é o terceiro mais frequente, tanto em incidência como em causa de morte mundialmente. No Brasil ele ocupa o terceiro lugar entre os homens e o segundo entre as mulheres, segundo o Instituto Nacional do Câncer (INCA). Na maioria dos casos, o câncer colorretal apresenta um bom prognóstico e pode ser tratado se diagnosticado em estágios iniciais. Portanto, é importante conhecer os fatores de risco e mecanismos moleculares envolvidos na progressão deste tipo de câncer para que se possa propor estratégias de prevenção, detecção de grupos de risco e diagnóstico precoce, aspectos cruciais para diminuir a mortalidade em países menos desenvolvidos.

Este trabalho investigou pela primeira vez em população brasileira, o efeito de Fn no microambiente de lesões intestinais, quantificando a abundância dessa bactéria em amostras de tecido de adenoma e câncer colorretal. Também foram avaliadas se a abundância desta bactéria poderia estar correlacionada com a expressão de genes e reguladores (microRNAs) de vias inflamatórias que participam do reconhecimento de microrganismos na mucosa intestinal, e que a partir daí disparam uma cascata de repostas para ativação de vias de inflamação, resposta imune e proliferação celular, os quais também estão relacionados com a iniciação e progressão do câncer. Neste estudo foram avaliadas 27 amostras de adenoma colorretal (CRA- lesão benigna do intestino), 43 amostras de câncer colorretal (CRC) e os tecidos normais adjacentes, por meio de técnicas de biologia molecular.  Os resultados mostraram que 77% das amostras de CRC e 52% de CRA, e uma porcentagem menor da mucosa intestinal normal adjacente ao tumor (72%) ou adenoma (48%) eram positivas para a presença da bactéria, o que foi avaliado pela presença do DNA bacteriano. Também foi observada uma maior abundância do DNA bacteriano nas amostras dos pacientes com câncer (8,7 vezes) e adenoma (5,6 vezes) em relação ao tecido intestinal normal. Nestes pacientes, também foi encontrada a expressão alterada de genes envolvidos no reconhecimento de patógenos (Toll like receptors – TLR4 e TLR2), genes de citocinas (interleucinas 1B, IL6 e IL8), que participam da resposta imune e reguladores como os microRNAs (miR-34a miR-135b). Interessantemente, a expressão das interleucinas IL1BIL6IL8 miR-22 estava positivamente correlacionada com a quantificação de Fn nas amostras de câncer colorretal. Estas interleucinas pró-inflamatórias desempenham papéis diferentes na carcinogênese colorretal, podendo induzir a proliferação de células epiteliais do tumor, assim como o crescimento tumoral, angiogênese (formação de novos vasos sanguíneos no tumor) e metástase. Portanto foram encontrados que genes relacionados à inflamação e ao câncer estão desregulados nos tecidos de adenoma e câncer colorretal, os quais também apresentam maior abundância da bactéria Fn.

Vários estudos têm mostrado a associação da abundância dessa bactéria no desenvolvimento do CCR, como na América do Norte, Europa e Ásia. Atualmente, apenas um estudo brasileiro com baixo número amostral e realizado em amostras de fezes (não utilizaram amostras do tumor), também realizado na região Sudeste, mostrou maior abundância de Fn nas amostras fecais de pacientes com CCR em comparação com amostras fecais de indivíduos saudáveis. Dessa forma, alguns estudos indicam que testes de DNA em fezes para detecção de Fn podem ser úteis tanto para detecção de indivíduos com CCR, bem como para prevenção de pessoas com maior predisposição ao desenvolvimento deste câncer.

O mecanismo pelo qual essa bactéria contribui funcionalmente para o desenvolvimento do câncer ainda permanece incerto. Foi demonstrado que Fn provoca um microambiente inflamatório mais favorável ao desenvolvimento de CCR entre outras bactérias que colonizam o local do tumor. Provavelmente a bactéria estimula a produção de fatores de crescimento pelas células intestinais por meio de proteínas externas da sua parede (fator de virulência) que se ligam a fatores específicos da célula do hospedeiro, assim iniciando uma resposta inflamatória, modulando o mecanismo de defesa imune do hospedeiro, ativação de oncogenes (genes ativadores do câncer) e a supressão do sistema de reparo do DNA, dessa forma promovendo um ambiente propício para a progressão tumoral.

Neste contexto, os resultados mostraram um aumento da colonização de Fn durante a progressão da via adenoma-adenocarcinoma, mostrando uma expansão da colonização durante a progressão de adenoma para adenocarcinoma, reforçando-a como um fator de risco que contribui para o desenvolvimento do câncer colorretal. Os achados moleculares sugerem que a colonização excessiva pela Fnem conjunto com a microbiota intestinal, pode ativar a cascata inflamatória através de receptores de reconhecimento da bactéria pelas células intestinais (TLR2 ou TLR4), os quais ativam a expressão de citocinas pró-inflamatórias (como IL1BIL6 e IL8), que contribuem para a proliferação celular e progressão tumoral. Esta via pode ser modulada por miRNAs (como miR-34a e miR-135b), que apresentam expressão aumentada tanto em adenoma como no câncer colorretal. Portanto, justificando maiores esforços para o desenvolvimento de estratégias de detecção precoce para o CCR com base no rastreamento de Fn e seus ativadores biológicos, como potenciais biomarcadores para proporcionar uma melhora na detecção de grupos de risco para esta neoplasia.

Fonte: Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”